Sarrera

Farmako opioideak analgesikorik eraginkorrenak dira, baina epe luzera eraginaren galtzea (in vivo–ko tolerantzia edo in vitro-desentsibilizazioa) eta menpekotasuna sortzen dituzte. Gertakari horiek sakonki aztertu diren arren, mekanismo zelularrak ez dira guztiz argitu. Zenbait ebidentzie ak frogatu dute oxido nitrikoak (NO) eta NOtik sortutako oxigenoaren espezie erreaktiboek (OEE) opiazeoek eragindako neuroegokitzapenak erregula ditzaketela. Izan ere, nerbio-sistema zentraleko nukleo noradrenergiko garrantzitsuena den locus coeruleus-ean (LC), NO sistemak µ hartzaile opioideen desentsibilizazioan parte hartzen du, baina ez dago argi NOak eta OEEek zenbait opiazeok LCan eragindako tolerantzian duten eragina.

Helburuak

Zenbait opiazeok (morfinak, fentaniloak eta metadonak) LC-ko neuronetan eragindako tolerantzia zelularrean NO sistemaren parte-hartzea ikertzea arratoietan.

Metodoak

Zelulaz kanpoko jarduera elektrikoaren neurketa egin zen teknika elektrofisiologikoaren bidez LC-an in vitro. Tolerantzia garatzeko, askapen motelezko morfinaren emultsio bat eta metadonaren edo fentaniloaren mini ponpa osmotikoak ezarri zitzaizkien arratoiei azal azpian. Tolerantzia zelularra neurtzeko, Met5-entzefalina agonista opioideak LC-ko neuronen deskarga maiztasunean duen eragin inhibitzailea aztertu zen animalia- kontroletan eta opiazeoak kronikoki jaso zituztenetan. Talde horiek, NO sintasa neuronalaren inhibitzaile selektibo bat (7-nitroindazola, 7-NI) ala antioxidatzaile bat (Trolox + azido askorbikoa, TX + AA eta U-74389G) jaso zutenekin konparatu ziren.

Emaitzak

Morfina, fentanilo eta metadona kronikoki jaso zuten animalietan Met5-entzefalinaren kontzentrazio-eragin kurbak eskuinerantz mugitu ziren eta EC50 baloreak (eragin maximoaren % 50a lortzen duten kontzentrazioak) 2-4 aldiz handitu ziren. Horrek, tolerantzia zelular maila desberdinen garapena adierazten du. Morfina jaso zuten animalietan, TX+AA edo U-74389G antioxidatzaileek tolerantzia zelularraren garapena blokeatu zuten. Metadona edo fentanilo jaso zuten animalietan, aldiz, U-74389Gak ez zuen eraginik izan tolerantzian eta 7-NIak ere ez.

Ondorioak

Efikazia intrintseko desberdinak dituzten opiazeoek tolerantzia zelular maila desberdinak eragiten dituzte. NO/OEE transdukzio bideen parte-hartzea opiazeo motaren araberakoa da LC-ko neuronetan. Ikerketa honek opiazeoek kronikoki eragiten dituzten neuroegokitzapenak ulertzen laguntzen du, farmako hauen eraginkortasuna klinikoa eta droga-menpekotasuna hobetzeko erabilgarria izanik.

Bibliografia

1. Ballantyne, J. C., LaForge, K. S. (2007). Opioid dependence and addiction during opioid treatment of chronic pain. Pain, 129, 235–255.
2. Liang, D. Y., Clark, J. D. (2004). Modulation of the NO/CO­cGMP signaling cascade during chronic morphine exposure in mice. Neurosci Lett, 365, 73–77.
3. Pablos, P., Mendiguren, A., Pineda, J. (2015). Contribution of nitric oxide­dependent guanylate cyclase and reactive oxygen species signaling pathways to desensitization of μ­opioid receptors in the rat locus coeruleus. Neuropharmacology, 99, 422­431.
4. Santamarta, M. T., Ulibarri, I., Pineda, J. (2005). Inhibition of neuronal nitric oxide synthase attenuates the development of morphine tolerance in rats. Synapse, 57, 38–46.
5. Santamarta, M. T., Llorente, J., Mendiguren, A., Pineda, J. (2014). Involvement of neuronal nitric oxide synthase in desensitisation of μ­opioid receptors in the rat locus coeruleus. J Psychopharmacol, 28, 903–914.